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抗体工程药物的发展历程及种类

更新时间:2017-07-07 点击量:3665

抗体工程药物的发展历程及种类

zui近,小编想了解一些关于抗体偶联药物和融合蛋白药物的区别,偶然的机会找到了甄永苏、邵荣光主编的《抗体工程药物》一书。现将其中关于抗体工程药物的发展由来与大家分享,已理清抗体药物的来龙去脉。

 

1、抗体作为治疗剂

抗体是一种由抗原诱导、淋巴细胞(浆细胞)合成与分泌的、具有特殊氨基酸序列的免疫球蛋白分子。抗体可与细菌、病毒或毒素等抗原结合,通过下列3种或其中一种方式中和与除去有害物质:一是直接使抗原失去活性;二是使免疫效应细胞将其吞噬并加以破坏;三是使抗原表面弱化从而易于受补体破坏。抗体作为治疗剂的研究已经历了一个世纪。Ehrlich提出的侧链学说为免疫学与免疫疗法奠定了基础。他认为,细胞的表面具有特异性受体分子(或称侧链),这些侧链仅与毒素分子中特定的基团结合;如果细胞与毒素结合后能存活下来,将会产生过量的侧链,部分的侧链释放至血液中,即为抗毒素,这就是现在所称的抗体。Ehrlich研究利用有机砷化合物治疗梅毒,在化学疗法领域引入了“魔弹”一词,更强化了特异性疗法的策略与目标。早在1895年,Hericourt和Richet报告将癌细胞注入动物体内,取其产生的抗血清,用于治疗癌症病人,患者症状得到明显改善。在20世纪初期,不少研究者重复上述试验,未能得到确定的疗效,有时甚至产生严重的毒副反应。后来的研究发现,抗血清含有为数众多的各种不同抗体的混合物,这些抗体分别针对癌细胞表面不同的抗原,而这些抗原同时也存在于正常组织细胞,因此,抗体与正常组织的交叉反应可能导致严重的后果。长期以来,抗血清用于中和外源性毒素如蛇毒等有效,但未能应用于肿瘤和其他疾病的治疗。

 

2、单克隆抗体

1975年Köhler和Milstein报告用B淋巴细胞杂交瘤技术制备单克隆抗体(monoclonal antibody, MAb),单克隆抗体的特异性高,性质均一,易于大量生产。通过细胞工程可以在体外定向地制备各种各样的单克隆抗体,这在抗体生产中是具有划时代意义的进展。而特别重要的是单克隆抗体对相应抗原具有高度的特异性以及抗体分子的均质性,可大大降低在体内与正常组织的交叉反应,为利用抗体治疗疾病,特别是治疗肿瘤带来了新的希望。当时有人称之为“魔弹”,期望单克隆抗体可以靶向攻击致病细胞或病原体而不产生毒副作用。近20年来,单克隆抗体在疾病诊断方面得到广泛应用,在疾病治疗方面尽管遇到不少障碍,仍取得突破性的进展。为便于区别,此前以抗原免疫动物获得抗血清途径制备的抗体则称为多克隆抗体(polyclonal antibody),或称常规抗体(conventional antibody)。

 

3、基因工程抗体

由于用B淋巴细胞杂交瘤技术制备的单克隆抗体多为鼠源性,在人体可引起人抗鼠抗体(HAMA)反应,限制了单克隆抗体作为治疗剂在人体内的应用。为克服鼠源性单克隆抗体的异源性反应,在20世纪80年代中期研究者探索以基因工程方法改造鼠源性单克隆抗体,制备人源化抗体(humanized antibody),如将鼠源Ig的可变区与人Ig的恒定区拼接而成的嵌合抗体或将鼠Ig可变区的CDR区置换到人Ig中所构成的改形抗体。同时,考虑到用完整抗体治疗实体性肿瘤,其分子过大,难以穿透细胞外间隙进入肿瘤深部,因而采用基因工程方法使抗体分子小型化,如单链抗体(scFv),diabody,minibody等。抗体库技术的建立和发展,可通过基因工程方法在原核细胞体系直接克隆到特异性抗体的基因,大大促进了新型基因工程抗体的制备与研究开发,以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程已成为促进抗体药物发展的关键性技术(如下表)。

分类名称
抗体 
完整抗体鼠源抗体,人源化抗体
双特异性抗体 
抗体片段Fab、Fabˊ、Fv
基因工程抗体片段scFv,diabody,minibody
免疫偶联物 
放射免疫偶联物抗体与放射性核素结合
化学免疫偶联物抗体与*药物偶联
免疫毒素抗体与植物或细菌毒素偶联
融合蛋白scFv与毒素片段、细胞因子或肽类
 药物的融合蛋白
胞内抗体基于抗体的基因治疗

4、免疫偶联物与融合蛋白

抗体的分子结构与功能具有两重性,一是与抗原的特异性结合,由可变区完成;二是与抗原结合后激发的效应功能,由恒定区完成。为了提高抗体药物特别是治疗肿瘤抗体药物的效应功能,加强其对肿瘤细胞的杀伤作用,人们常用效应分子或称“弹头”物质通过化学方法与抗体连接,制成免疫偶联物(immunoconjugate)。利用抗体的特异性,作为导向载体;利用“弹头”杀伤肿瘤靶细胞。用作“弹头”的物质主要有3类,即放射性核素、*药物与毒素。这些“弹头”物质与抗体连接,分别构成放射性免疫偶联物、化学免疫偶联物与免疫毒素。通过基因工程方法可以制成融合蛋白(fusion protein),融合蛋白的抗体部分一般为单链抗体scFv;相当于“弹头”的部分一般为毒素片段、细胞因子或肽类药物。

以上所述用于治疗的单克隆抗体、抗体片段、基因工程改造的抗体以及免疫偶联物均可统称为抗体药物(antibody-based drugs),亦称为单克隆抗体治疗剂(monoclonal antibody therapenties),抗体治疗剂。此类抗体药物通过细胞工程方法或基因工程方法或兼用两种方法制备,亦可称之为抗体工程药物。

 

5、应用于临床的抗体药物

抗体药物的研制,在生物技术药物领域中占有突出的地位。目前处于临床前与临床研究阶段的抗体药物品种数量,在生物技术药物中位居前列。研究开发中的抗体药物品种繁多,用途广泛,可能用于治疗的疾病包括癌症、病毒及其他传染性疾病、心血管病以及免疫系统疾患等,其中治疗癌症者占*。目前我国已批准的诊断性单抗有31个,已有8个治疗性单抗产品获准在我国上市应用,其中5个为国外进口产品,此外还有多个治疗性产品处在临床试验阶段。已被中国SFDA批准上市的抗体药物如下表。

 

sfda-antibody-drug